Fadenwürmer im Fokus der Altersforschung

Fadenwürmer im Fokus der Altersforschung

Patrick Bardelli
Patrick Bardelli
Zürich, am 12.05.2022
Mitarbeit: Claudio Viecelli
Bilder: Thomas Kunz

Der Fadenwurm, Caenorhabditis elegans, ist genetisch zu 60 Prozent mit dem Menschen identisch und durchläuft einen ähnlichen Alterungsprozess wie wir. Und das in nur drei Wochen. Dies macht ihn für die Forschung höchst interessant.

Wir alle werden älter – und mit jedem zusätzlichen Lebensjahr steigt das Risiko für den Ausbruch einer altersbedingten Krankheit wie Krebs, Diabetes oder Alzheimer. Lässt sich dieser Prozess verlangsamen oder gar aufhalten? Dieser Frage geht eine Forschergruppe der ETH Zürich um den Molekularbiologen Prof. Dr. Collin Ewald nach. Eine zentrale Rolle spielt dabei der Fadenwurm Caenorhabditis elegans.

Collin Ewald in seinem Labor in Schwerzenbach ZH.
Collin Ewald in seinem Labor in Schwerzenbach ZH.

Dem Alterungsprozess auf der Spur

Die Falten im Gesicht werden tiefer, die Knochen morscher: Wir altern. Aber warum eigentlich? Können wir unser biologisches Altern aktiv verzögern? Und falls ja, wie?

Das Ziel eines Organismus ist primär die Vermehrung. Das bedeutet eine möglichst schnelle Entwicklung mit einer möglichst hohen Reproduktionsquote. Was danach mit dem Organismus passiert, ist der Evolution im Prinzip egal. Entsprechend beginnt der Organismus nach einer Art Zufallsprinzip langsam zu zerfallen, da es aus evolutionärer Sicht keinen Grund gibt, ihn zu erhalten. Ein Begriff aus der Mathematik beschreibt diesen Prozess: Stochastik.

Collin Ewald, kannst du das bitte genauer erläutern?
Collin: Wenn ein Organismus schnell wächst und sich reproduziert, werden Gene favorisiert, die das Wachstum fördern. Das ist gut während der Entwicklungsphase. Jedoch schlecht, wenn dieser Entwicklungsprozess abgeschlossen ist. Denn dieselben Gene, die gut sind für ein schnelles Wachstum, können nach der Reproduktion negative Auswirkungen haben. Dann fällt das System quasi langsam in sich zusammen. Dies geschieht jedoch nicht nach einem klaren Muster, sondern zufällig. Wir sprechen dann von Stochastik oder der Mathematik des Zufalls. Es geht dabei um das Berechnen von Wahrscheinlichkeiten. Du kennst das vielleicht noch aus dem Matheunterricht, da geht es in diesem Zusammenhang oft um Würfelspiele oder die Ziehung der Lottozahlen.

Habe ich mich also fortgepflanzt, ist mein biologischer Auftrag erfüllt und ich kann gehen? Und je nachdem lebe ich dann halt zufällig etwas länger als andere oder eben nicht?
Im Prinzip ja. Der ganze Alterungsprozess ist natürlich schon komplexer. Wenn sich beispielsweise eine Zelle teilt, dann behält die Mutterzelle alle Fehler wie beschädigte Proteine oder DNA bei sich, während die neue Tochterzelle sozusagen gesund und ohne molekulare Schäden ins Leben geht. Diese Schäden in den Mutterzellen akkumulieren sich mit der Zeit, bis das System schliesslich versagt.

Und wenn sich die Zelle nicht teilt, was geschieht dann?
Dann investiert sie ihre Energie in die Reparatur der bestehenden Schäden statt in die Fortpflanzung.

Also entweder Wachstum, sprich Fortpflanzung, und damit verbunden der fortschreitende Alterungsprozess oder die Zelle teilt sich nicht und lebt dafür länger?
Gleichzeitiges Wachstum und Reparatur geht nicht. Es ist eine Frage der Ressourcen. Sind genügend vorhanden, teilt sich die Zelle, wenn nicht, repariert sie.

Das ist beinahe ein Plädoyer fürs Fasten.
Guter Punkt. Nehmen wir als Beispiel Japan. Dort leben mitunter die ältesten Menschen der Welt. Warum? Viele Japanerinnen und Japaner praktizieren das sogenannte «Hara Hachi Bu». Das bedeutet, dass sie den Magen bei einer Mahlzeit jeweils nur zu 80 Prozent füllen. Sie überessen sich also nie. Das könnte eine der Erklärungen für dieses Phänomen sein. Es gibt noch weitere, wie das Bewegungsverhalten der Menschen oder die Genetik. Interessant in diesem Zusammenhang: Der Einfluss der Gene auf den Alterungsprozess beträgt rund 20 Prozent. Der Rest sind Umwelteinflüsse. Wir können also durch unser Verhalten starken Einfluss darauf nehmen.

Der Blick durchs Mikroskop ...
Der Blick durchs Mikroskop ...
... auf einige Fadenwürmer.
... auf einige Fadenwürmer.

Bleiben wir bei der Genetik. Fadenwürmer sind genetisch zu rund 60 Prozent mit uns Menschen identisch. Ich nehme an, das macht sie so relevant für deine Forschung?
Ja, aber nicht nur das. Fadenwürmer, Caenorhabditis elegans, durchlaufen einen sehr ähnlichen Alterungsprozess wie wir. Und das in etwa drei Wochen. Ausserdem sind alle Würmer genetisch identisch. Sie sind Zwillinge. Wir können also einerseits in sehr kurzer Zeit sehr viele Daten zu diesem Vorgang sammeln. Andererseits sehen wir ziemlich rasch, wie sich gewisse Interventionen auf den Alterungsprozess der Fadenwürmer auswirken. Würden wir dies an Mäusen erforschen, würde alles viel länger dauern. Bei Mäusen dauert der Alterungsprozess nämlich rund drei Jahre.

Was wäre eine solche Intervention?
Zum Beispiel das von dir angesprochene Fasten. Leben die Würmer länger, wenn wir die Nahrung reduzieren? Welche Gene spielen in diesem Zusammenhang eine Rolle und was geschieht, wenn wir diese Gene «ausschalten»? Lebt der Wurm dann tatsächlich länger? Unsere Erkenntnisse lassen sich dann recht gut auf den Menschen übertragen.

Und, lebt der Wurm dann tatsächlich länger?
Es ist beispielsweise gelungen, die Lebensdauer gewisser Fadenwürmer von drei auf sechs Wochen zu verdoppeln.

Okay, kurz hochrechnen – ich verdopple meine durchschnittliche Lebenserwartung und nehme davon 60 Prozent – so käme ich als Mann in der Schweiz auf etwa 97 statt aktuell rund 81 Jahre. Bei einer Frau würde sich die Lebenserwartung von momentan rund 85 Jahren auf etwa 102 Jahre erhöhen. Einverstanden?
(Lacht) So einfach ist es dann doch nicht. Das lässt sich nicht einfach so auf den Menschen hochrechnen, weil eben nur rund 20 Prozent des Alterungsprozesses auf unserer Genetik beruhen.

Jede Stunde ein Scan

Während seiner Zeit als Doktorand sass Collin Ewald tagelang im Labor und beobachtete die Fadenwürmer durch das Mikroskop. Abertausende. Drei Wochen oder je nachdem auch sechs, solange ein Wurmleben halt dauerte. Acht Stunden täglich. Und notierte von Hand die Veränderungen, welche die Würmer aufgrund einer Intervention zeigten. So wurden zum Beispiel bei Menschen im Alter von über 100 Jahren Gene identifiziert, die mit langem Leben assoziiert sind. Diese Gene wurden dann in den Fadenwürmern aktiviert oder deaktiviert. So verlängerte oder verkürzte sich ihre Lebensdauer.

Das ist Vergangenheit. In der Gegenwart werden die Würmer gescannt. Jede Stunde einmal, während 24 Stunden, sieben Tage die Woche. Dabei handelt es sich um handelsübliche Scanner, die umgebaut wurden. Jeder Scanner hat 16 Platten, auf jeder Platte befinden sie zwischen 70 und 100 Würmer. Zehn Scanner sind im Einsatz. Maximal 16'000 Würmer werden also stündlich gescannt. So kommt in kürzester Zeit eine Flut an Daten zustande.

Auf die Idee mit den Scannern kam Nicholas Stroustrup, Biologe an der Harvard University in Boston. Zehn Jahre tüftelte er mit handelsüblichen Scannern, bis das System brauchbar war. Auch Collin Ewald verbrachte einige Zeit an der amerikanischen Eliteuniversität. Nachdem er von Stroustrup das Okay hatte, baute er das System hier in der Schweiz auf. Es dauerte jedoch nochmals eineinhalb Jahre, bis alles perfekt funktionierte.

Das Knowhow aus Harvard in Schwerzenbach: die Scanner im Labor der ETH.
Das Knowhow aus Harvard in Schwerzenbach: die Scanner im Labor der ETH.

Collin, du forschst seit 17 Jahren an den Fadenwürmern. Die Ursprünge dieser Forschung reichen aber weiter zurück.
Sie reichen bis in die 1960er-Jahre zurück. Ein Meilenstein war das Jahr 1993. Damals gelang es der Molekularbiologin Cynthia Kenyon nachzuweisen, dass eine einzelne Genmutation das Leben eines gesunden, fruchtbaren Fadenwurms verdoppeln konnte. Diese Erkenntnis hatte eine faszinierende Wirkung auf mich. Der Alterungsprozess ist so komplex, er unterliegt so vielen Einflüssen. Wie war es da möglich, dass es genügte, einen DNA-Baustein zu verändern, um die Lebenszeit zu verdoppeln?

Und wo stehen wir heute? Wann kommt die Pille, die mich gesund 120 Jahre alt werden lässt?
In der Grundlagenforschung haben wir in den letzten zehn Jahren enorme Fortschritte gemacht. Viele Mechanismen des Alterungsprozesses sind bekannt und es konnten Wirkstoffe identifiziert werden, die das Leben von Fadenwürmern und auch von Mäusen verlängerten. Was nun folgen muss, sind klinische Studien am Menschen. Das Problem: Alterung wird (noch) nicht als Krankheit definiert, obwohl dieser Prozess uns alle trifft. Wie können wir also für etwas klinische Studien durchführen, das in diesem Sinn gar nicht existiert?

Indem Alterung als Krankheit definiert wird?
Wenn das der Fall ist, werden erste klinische Studien am Menschen erfolgen. Wir gehen davon aus, dass dies in fünf bis zehn Jahren der Fall sein wird. Aber wie gesagt, es gibt bereits heute Wirkstoffe, denen eine lebensverlängernde Wirkung nachgesagt wird. Metformin beispielsweise ist ein solcher. Er kommt hauptsächlich bei der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 zum Einsatz. Untersuchungen haben gezeigt, dass Diabetiker:innen, die diesen Wirkstoff einnehmen, eine längere Lebenserwartung haben als Nichtdiabetiker:innen, die das Medikament logischerweise nicht einnehmen. Ausserdem hat man gesehen, dass Menschen mit Metformin weniger häufig an Krebs oder Alzheimer erkranken. Der nächste Schritt wäre nun eben, diesen Wirkstoff an gesunden Menschen zu testen.

Bei minus 170 Grad lebendig im Stickstoff konserviert: Hier lagern Fadenwürmer. Gewisse Exemplare sind bereits seit den 1960er-Jahren tiefgefroren.
Bei minus 170 Grad lebendig im Stickstoff konserviert: Hier lagern Fadenwürmer. Gewisse Exemplare sind bereits seit den 1960er-Jahren tiefgefroren.

Lass uns über das Verhältnis von Genetik und Umwelteinflüssen sprechen. Du hast gesagt, rund 20 Prozent des Alterungsprozesses werden von den Genen beeinflusst. Ich hätte hier auf deutlich mehr getippt. Also hat mein Lebensstil enormen Einfluss darauf, wie alt ich werde.
Wir gehen davon aus, dass Stress in geringen Dosen gut für deinen Körper ist. Daher rührt die Faustregel: Ein Glas Wein pro Tag und du lebst länger. Der Alkohol im Wein ist ein Stressfaktor, an den sich dein Körper adaptiert. Dies wirkt sich positiv aus. Wenn die Menge jedoch zu hoch wird, geschieht das Gegenteil. Dies beeinflusst dann deine Epigenetik. Sie ist quasi das Bindeglied zwischen den Umwelteinflüssen und den Genen. Ernährung, Bewegungsverhalten, Umweltverschmutzung etc. spielen dabei also eine wichtige Rolle.

Früher achtete ich nicht sehr auf meinen Körper. Ich war zum Beispiel viele Jahre Raucher. Mit Mitte 40 hing ich die Glimmstängel an den Nagel und begann Sport zu treiben. Heute pflege ich einen aktiven Lebensstil, ernähre mich gesund und trinke nur in Massen Alkohol. Was heisst das jetzt in Bezug auf meine Epigenetik?
Dass du wahrscheinlich in deiner Zeit als Raucher schneller gealtert bist. Vermutlich warst du mit chronologisch 45 Jahren biologisch einige Jahre älter. Vielleicht schon über 50. Durch deine Interventionen hast du dir aber wahrscheinlich einen Teil dieser Jahre wieder zurückgeholt. Man kann dies übrigens untersuchen. Es gibt Unternehmen, die auf die Bestimmung des biologischen Alters spezialisiert sind.

Du bist Molekularbiologe. Beschäftigst du dich auch mit möglichen gesellschaftlichen Auswirkungen deiner Forschung?
Deshalb forsche ich ja in diese Richtung. Wir werden immer älter und mit zunehmendem Alter nehmen eben auch die dadurch bedingten Krankheiten wie Krebs oder Alzheimer zu. Dies ist einerseits finanziell eine enorme Belastung für die jüngere Generation. Vor allem das letzte Lebensjahr eines Menschen ist sehr kostenintensiv. Andererseits müssen wir unsere Sicht auf das Alter generell überdenken. Meine Mutter zum Beispiel hat nach ihrer Pensionierung ein Psychologiestudium begonnen, mein Vater ging in die Politik. Früher betrug die durchschnittliche Lebenserwartung in der Schweiz 66 Jahre. Darum wurde man mit 65 Jahren pensioniert. Heute bleiben uns nach der Pension noch 15 bis 20 Jahre. Um jedoch einen aktiven Lebensstil auch im Alter pflegen zu können, musst du eben möglichst gesund sein.

Also geht es dir mit deiner Forschung nicht in erster Linie um möglichst viele zusätzliche Lebensjahre, sondern um möglichst viel Gesundheit?
Genau, es geht in erster Linie um Qualität, nicht um Quantität. Möglichst gesund alt werden, ist das Ziel.

Es stellen sich auch ethische Fragen. Soll man in einen natürlichen Prozess überhaupt eingreifen?
Warum nicht? Wir wollen gesund altern. Nicht das Leben künstlich um Jahre verlängern. Wir wollen Lebensqualität im Alter. Darum forschen wir.

Ein Blick in die Zukunft

Was heute noch nach Science Fiction klingen mag, wird in einigen Jahren laut Collin Ewald Realität sein. Eine ganze Reihe an Supplementen mit Wirkstoffen, die uns gesund halten. Hier sind bereits einige Start-ups in den Startlöchern, die sich die Patente auf diese Wirkstoffe gesichert haben. Es riecht nach Big Business. In fünf bis zehn Jahren sollen dann auch erste Resultate klinischer Studien vorliegen und die entsprechenden Medikamente anschliessend auf den Markt kommen. Vom Supplement zum Medikament. Hier haben dann jedoch nicht kleine Start-ups ihre Finger im Spiel, hier wird Big Pharma den Takt vorgeben. Es riecht nach BIG Business, wenn Alterung eine Krankheit ist.

So sieht die nähere Zukunft aus. Und dann? Der nächste Schritt ist der Reset Button: Das Alter zurücksetzen. Dieses «Reversal of Aging» funktioniert schon heute in einzelnen Zellen. Auch hier forscht die Harvard University an vorderster Front. Allen voran David A. Sinclair. Der Biologe hat kürzlich ein interessantes Buch dazu veröffentlicht. Unter dem Titel «Das Ende des Alterns» propagiert der Professor die revolutionäre Medizin von morgen. Oder besser gesagt von frühestens übermorgen, denn diese Reprogrammierung ist laut Collin Ewald zwar möglich, die Technologie steckt jedoch noch in den Kinderschuhen.

Aber egal, was uns die Wissenschaft in der Zukunft noch alles bescheren mag. Schon in der Gegenwart ist klar, dass wir oft zu wenig auf unseren Körper achtgeben. Gesunde Ernährung, mehr Bewegung, weniger Stress und eine intakte Umwelt wirken schon heute lebensverlängernd. Diese Erkenntnis verdanken wir unter anderem auch Caenorhabditis elegans.

Gescannt: der Fadenwurm.
Gescannt: der Fadenwurm.

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Patrick Bardelli

Es zählt nicht, wie gut du bist, wenn du gut bist. Sondern wie gut du bist, wenn du schlecht bist.


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