Desperados III ist ein modernes Echtzeit-Taktikspiel, das im unbarmherzigen Wilden Westen spielt. Du übernimmst die Kontrolle über eine zusammengewürfelte Gruppe, die schrittweise zu einer eingespielten Heldentruppe wird. Die sehr unterschiedlichen Persönlichkeiten tun sich zunächst schwer, zusammenzuarbeiten, aber schon bald raufen sich die Protagonisten zusammen, um es mit ihren einzigartigen Fähigkeiten mit einem scheinbar überlegenen Gegner aufzunehmen. Gejagt von gnadenlosen Banditen und korrupten Gesetzeshütern müssen die Desperados in jeder Mission das Blatt wenden.