Als ein vergessenes Notizbuch Jahrzehnte nach dem Verschwinden von Drake Ramseys Vater im Dschungel des Amazonas auftaucht, entschliesst sich Drake, in dessen Fussstapfen zu treten und sich auf die Suche nach dem legendären Schatz der Inka aufzumachen, der in der verlorenen Stadt Paititi versteckt sein soll. Doch er ist nicht allein auf der Suche nach der geheimnisvollen Stadt - sowohl die CIA als auch russische Auftragskiller sind Drake dicht auf den Fersen und auch der Dschungel selbst hält einige Überraschungen für den frisch gebackenen Abenteurer bereit. Ein wahnwitziger Wettlauf um Ruhm, Geld und das nackte Überleben beginnt.