Anders als der Mensch hat der afrikanische Büffel keine wirklichen natürlichen Feinde, da der Büffel in der Lage ist, sich mit der schieren Grösse und Kraft leicht zu verteidigen. Löwen, Krokodile, Leoparden und Hyänen gehören zu den Tieren, die den Büffel erbeuten, obwohl es ihnen meist nur gelingt, den Büffel mit einer grossen Anzahl von Tieren zu fangen.